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Actualités laboritiennes : chlorpromazine, GHB (gamma-OH) et conférencier à Québec en 1976 !

Déjà quatre mois depuis mon dernier billet ici. Je suis en effet pas mal occupé par mes billets de blogue hebdomadaires, mes conférences et surtout mon projet de livre (où l’on croisera évidemment Laborit !). Mais comme la dernière fois, je vais compenser en vous signalant plusieurs documents. À commencer par le superbe dessin de Laborit qui illustre ce billet. C’est une œuvre de Jean-Lou Bretelle qui m’a été envoyée par son ami Wacim, lui aussi artiste, mais musicien, qui avait réalisé un album dont plusieurs pièces contenaient de l’échantillonnage d’interventions de Laborit sur différents thèmes. Donc un grand merci à vous deux !

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Dans le bas de son dessin, Jean-Lou Bretelle a dessiné une molécule. Si vous connaissez un tant soit peu Laborit, vous aurez vite déduit qu’il s’agissait de sa découverte la plus célèbre, la chlorpromazine. Vous aurez aussi compris à quoi font référence le rat en santé, les 2 rats qui se battent, et le rat qui va mal que l’artiste a subtilement placé dans les cycles de la molécule… (indice : Mon oncle d’Amérique !) Mais pour en revenir à la chlorpromazine, ce premier antipsychotique toujours très utilisé en psychiatrie, elle a fait l’objet d’un article en prépublication en mai 2020 intitulé Inhibition of the replication of SARS-CoV-2 in human cells by the FDA-approved drug chlorpromazine. Eh oui, vous avez bien lu : la chlorpromazine est efficace contre le coronavirus qui cause la Covid ! Faut dire que son nom commercial « Largactil » signifie « large action », mais à ce point-là ?

C’est en réalité un cas parmi d’autres de repositionnement d’une drogue déjà commercialisée (« repurposing »). Dans ce cas, ce qui a attiré l’attention des scientifiques sur la chlorpromazine, c’est le fait qu’au Centre hospitalier Sainte Anne à Paris, les employé.es attrapaient la Covid trois fois plus que les patients souffrants de troubles mentaux (même si ces derniers avaient en plus des comorbidités comme l’obésité ou les maladies cardiovasculaires). Mais ils étaient sous… chlorpromazine pour leur éviter des épisodes psychotiques ! D’où l’étude in-vitro de l’équipe française mentionnée ci-haut qui semble confirmer les propriétés antivirales de la chlorpromazine contre le SARS-CoV-2, comme on savait qu’elle en avait contre SARS-Cov-1 et le MERS-CoV (le prédécesseur de SARS-CoV-2). Laborit doit avoir un petit sourire de satisfaction dans sa tombe… 😉

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L’autre molécule découverte par Laborit peut-être la plus connue après la chlorpromazine est sans doute le gamma OH (ou GHB en anglais). Or elle aussi revient à l’avant-scène grâce à un article de Bernard Calvino, ancien collaborateur de Laborit, qui vient d’écrire dans le numéro de février 2022 du magazine Cerveau & Psycho un article intitulé « GHB : au-delà de la drogue du violeur ».  Un titre qui ne peut éviter l’allusion à cet usage dangereux qui consiste à le mélanger à l’insu de quelqu’un dans son verre d’alcool (à peu près la seule contrindication sur laquelle Laborit insistait). Mais qui met aussi l’emphase sur tous les autres problèmes de santé pour lesquels on découvre l’efficacité des traitements qui utilisent le GHB comme le résume le chapeau de l’article :

« Et pourtant, cette molécule a été initialement créée pour ses effets intéressants sur le cerveau, et se montre d’une aide précieuse dans le traitement de la narcolepsie, de l’addiction, de la fibromyalgie, voire de certaines maladies neurodégénératives. »

Calvino expose clairement les mécanismes d’action connus du GHB et comment ceux-ci peuvent améliorer différentes pathologies. J’y ai par exemple appris l’existence d’un récepteur spécifique au GHB sur plusieurs de nos neurones, chose que l’on ignorait à l’époque de Laborit. D’ailleurs, dans la partie plus historique de l’article, Calvino cite plusieurs fois Laborit et ses travaux fondateurs sur ce que lui appelait le gamma OH. Si vous ne pouvez pas acheter ce numéro de Cerveau & Psycho pour lire l’article au complet, je vous copie ici le passage qui concerne Laborit :

« D’où vient le GHB ? Comment agit-il ? C’est en 1960 que le chirurgien et neurobiologiste français Henri Laborit synthétise le GHB. Initialement, il cherchait une molécule capable de reproduire les effets inhibiteurs du GABA, un important neuromédiateur du cerveau, et qui puisse être administrée par voie sanguine. En effet, il existe dans le cerveau deux types de neurotransmetteurs ou molécules de communication entre neurones. Les premiers comprennent les agents excitateurs, comme la dopamine et le glutamate, qui excitent les neurones où ils se fixent en dépolarisant leur membrane ; les seconds regroupent les neurotransmetteurs inhibiteurs, le principal étant le GABA, qui repolarisent (ou hyperpolarisent) la membrane des neurones et diminuent leur activité électrique ainsi que la sécrétion de neurotransmetteurs à la synapse (l’espace de communication entre neurones).

AUX ORIGINES DU GHB
Ainsi, Laborit part du constat que le GABA a un rôle inhibiteur dans le système nerveux central – il « éteint » les neurones en réduisant leur activité électrique –, mais qu’il est incapable de traverser le bouclier protecteur du cerveau. D’où son idée de synthétiser le GHB : en remplaçant le groupe chimique amine (–NH 3) à l’extrémité de la molécule de GABA par un groupe hydroxy (–OH), il obtient le GHB, alors en mesure de traverser la barrière hématoencéphalique. Le neuroscientifique montre ensuite que ce composé pénètre facilement et rapidement dans le cerveau et engendre un sommeil de bonne qualité, avec un éveil très satisfaisant.

Grâce à diverses expériences, Laborit révèle alors que le GHB présente une activité hypnogène – il endort – chez le rat et le chien, puis chez l’homme. Le chercheur note que « l’action hypnogène du produit, après un temps d’action variable suivant la dose et la durée de perfusion, disparaît brusquement, et que le sujet redevenu conscient en quelques secondes se lève et marche comme au réveil d’un sommeil normal ». De plus, cette activité hypnogène du GHB est accompagnée d’un accroissement du sommeil paradoxal désynchronisé, où se déroulent les rêves, l’une des phases du sommeil qui sur vient périodiquement après la période de sommeil à ondes lentes.

LA MOLÉCULE DU SOMMEIL

Dès sa première publication sur le GHB, le neuroscientifique préconise donc l’utilisation de la substance en anesthésie et réanimation : à partir de 1964, le GHB est régulièrement prescrit comme agent inducteur intraveineux de l’anesthésie, notamment chez les enfants. D’autant que, selon Laborit, le GHB potentialise les effets anesthésiques d’autres molécules utilisées lors des opérations chirurgicales. D’ailleurs, le GHB sera longtemps la substance de référence lors des accouchements nécessitant une anesthésie, notamment par césarienne, mais ne l’est plus aujourd’hui depuis l’arrivée de la péridurale. Enfin, du fait de son mécanisme d’action neuronale consistant en une repolarisation de la membrane et une diminution de l’activité électrique des neurones, Laborit propose d’utiliser le GHB pour traiter certains troubles neurologiques avec contractures et des formes d’épilepsie, ainsi que des maladies psychiatriques, comme les grands syndromes d’agitation (mais avec une efficacité modérée). Toutefois, à l’époque, la molécule n’est pas totalement acceptée du fait de ses rares effets secondaires, en particulier des formes d’absences liées à des crises épileptiques temporaires. »

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Finalement, suite à mon dernier billet qui soulignait le 21 novembre dernier le 7e anniversaire du lancement d’Éloge de la suite (et donc le 107e anniversaire de naissance de Laborit), Isabella et Enrico Brun, deux passionné.es de l’œuvre de Laborit, m’ont envoyé ce texte de Laborit intitulé « L’Homme et ses environnements. Essai d’intégration bio-neuro-psycho-sociologique » et publié en décembre 1976 dans la revue de l’Association des psychiatres du Canada (Vol. 21, no. 8, p.509-518). C’est la retranscription d’une allocution que Laborit avait faite à Québec en tant que conférencier d’honneur au 26′ Congrès annuel de I’ Association des psychiatres du Canada. Il s’agit donc d’une bonne synthèse des idées de Laborit sur ce qui est à l’origine de différents troubles mentaux. Les mécanismes du stress et de ce qu’il appelait l’inhibition de l’action sont donc au rendez-vous, ainsi que sa conviction de la nécessité d’une véritable approche multidisciplinaire pour comprendre le comportement humain, ce qu’on appellerait aujourd’hui les sciences cognitives.

Donc encore une fois merci à Isabella et Enrico, ainsi qu’à toutes les personnes qui ont contribué au fil des ans à alimenter ce site.

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